Valoración neurocognitiva en pacientes con fenilcetonuria

Abstract

La fenilcetonuria (PKU), es el trastorno metabólico congénito más frecuente, caracterizado por un patrón de herencia autosómica recesiva con más de 200 variantes patogénicas identificadas en el gen de la enzima fenilalanina-hidroxilasa (PAH), o de su cofactor la tetrahidrobiopterina. Gracias a la detección precoz mediante el screening neonatal los pacientes pueden alcanzar un desarrollo cognitivo “aparentemente” dentro de la normalidad. Sin embargo, a pesar de la intervención dietética temprana y continuada, las personas con fenilcetonuria experimentar secuelas neurocognitivas significativas, mayor incidencia de trastornos del ánimo, interacción social, dificultades en la atención y problemas ejecutivos entre otros. Es por eso que la guía Europea de PKU recomienda evaluaciones neurocognitivas periódicas durante la infancia, y adolescencia, (12-18 años) y al menos una vez llegada la edad adulta o ante cambios drásticos en la vida del paciente Objetivo: Este estudio pretende evaluar diversas áreas de la función ejecutiva (memoria de trabajo, inhibición de la respuesta, flexibidad cognitiva), atención, calidad de vida y buscar una correlación con el grado de control metabólico y posibles lesiones cerebrales en RMN, dada la escasez de estudios y evidencia en pacientes con PKU en la edad adulta. Material y métodos: Estudio observacional, longitudinal, y retrospectivo de una cohorte histórica de 22 pacientes adultos con fenilcetonuria desde una triple perspectiva (metabólica, radiológica y neuropsicológica) mediante determinaciones analiticas de Phe, RMN cerebral y la aplicación de las pruebas de Stroop y Trail Making. Así mismo, también realizamos la encuesta de calidad de vida validada para pacientes PKU, PKU-Qol. Resultados: Desde la perspectiva neuropsicológica los pacientes clasificados como deterioro por el Trail Making A y B tienden a tener Phe medias anuales más altas. En el test de Stroop, encontramos diferencias entre la interferencia de pacientes con fenotipos benignos, frente a fenotipos clásicos. Desde el punto de vista de la neuroimagen el 81,8 % de los pacientes con RMN cerebral presentan algún tipo de lesión, con Phe medias anuales y cercanas a la RMN mayores a 12mg/dl. Con respecto a la valoración de la calidad de vida de la muestra, aquellos pacientes con fenotipo clásico presentan peor calidad que aquellos con fenotipos benignos. Conclusiones: Aunque la presencia de alteraciones neuropsicológicas en pacientes adultos con diagnóstico precoz es una realidad, no se ha podido demostrar significativamente que los test utilizados sean buenos predictores de lesiones cerebrales o que tengan correlación con el grado de control metabólico. Los futuros estudios se beneficiarían de tamaños muestrales más amplios y equipos multidisciplinares enfocados en el desarrollo de test específicos para pacientes con fenilcetonuria.

Background and aims: Phenylketonuria (PKU) is the most frequent congenital metabolic disorder, characterized by an autosomal recessive pattern of inheritance with more than 200 pathogenic variants identified in the phenylalanine hydroxylase (PAH) gene, or its cofactor tetrahydrobiopterin. Thanks to the neonatal screening, patients with classic PKU can achieve an apparently normal cognitive development. However, despite early and continued dietary intervention, people with phenylketonuria experience significant neurocognitive sequelae, higher incidence of mood disorders, social interaction, difficulties in attention and problems executives, among others. That is why the European PKU guide recommends periodic neurocognitive evaluations during childhood and adolescence (12-18 years) and at least after reaching adulthood or in the face of drastic changes in the patient's life. This study aims to evaluate various areas of executive function (working memory, response inhibition, cognitive flexibility), attention, quality of life and to look for a correlation with the degree of metabolic control and possible brain injuries on MRI, given the paucity of studies and evidence in PKU patients in adulthood. Material and methods: Observational, longitudinal, and retrospective study of a historical cohort of 22 adult patients with phenylketonuria from a triple perspective (metabolic, radiological, and neuropsychological) using analytical determinations of Phe, brain MRI, and the application of the Stroop and Trail Making tests. Likewise, we also carried out the validated quality of life survey for PKU patients, PKU-Qol. Results: From the neuropsychological perspective, patients classified as deterioration by Trail Making A and B tend to have higher annual mean Phe. In the Stroop test, we found differences between the interference of patients with benign phenotypes, versus classic phenotypes. From the neuroimaging point of view, 81.8% of patients with brain MRI present some type of injury, with annual mean Phe and close to MRI greater than 12mg / dl. Regarding the assessment of the quality of life of the sample, those patients with a classic phenotype present a poorer quality than those with benign phenotypes. Conclusions: Although the presence of neuropsychological alterations in adult patients with early diagnosis is a reality, it has not been possible to demonstrate significantly that the tests used are good predictors of brain injuries or that they correlate with the degree of metabolic control. Future studies would benefit from larger sample sizes and multidisciplinary teams focused on developing specific tests for patients with phenylketonuria.

A fenilcetonuria (PKU) é o trastorno metabólico conxénito máis frecuente, caracterizado por un patrón autosómico recesivo de herdanza con máis de 200 variantes patóxenas identificadas no xen da fenilalanina hidroxilase (PAH) ou o seu cofactor tetrahidrobiopterina. Grazas á detección precoz a través do cribado neonatal, os pacientes poden conseguir un desenvolvemento cognitivo "aparentemente" dentro de límites normais. Non obstante, a pesar da intervención dietética precoz e continuada, as persoas con fenilcetonuria experimentan secuelas neurocognitivas importantes, maior incidencia de trastornos do estado de ánimo, interacción social, dificultades nos problemas de atención e executivos entre outros. É por iso que a guía PKU europea recomenda avaliacións neurocognitivas periódicas durante a infancia e a adolescencia (12-18 anos) e polo menos despois de alcanzar a idade adulta ou ante cambios drásticos na vida do paciente. Obxectivo: Este estudo pretende avaliar varias áreas da función executiva (memoria de traballo, inhibición da resposta, flexibilidade cognitiva), atención, calidade de vida e buscar unha correlación co grao de control metabólico e posibles lesións cerebrais na RMN, dada a escaseza de estudos e probas en pacientes con PKU na idade adulta. Material e métodos: Estudo observacional, lonxitudinal e retrospectivo dunha cohorte histórica de 22 pacientes adultos con fenilcetonuria desde unha triple perspectiva (metabólica, radiolóxica e neuropsicolóxica) mediante determinacións analíticas de Phe, RMN cerebral e a aplicación das probas Stroop and Trail Making. Así mesmo, tamén levamos a cabo unha enquisa de calidade de vida validada para pacientes con PKU, PKU-Qol. Resultados: Desde a perspectiva neuropsicolóxica, os pacientes clasificados como deterioración por Trail Making A e B tenden a ter un Phe medio anual maior. Na proba Stroop, atopamos diferenzas entre a interferencia de pacientes con fenotipos benignos, fronte a fenotipos clásicos. Desde o punto de vista da neuroimaxe, o 81,8% dos pacientes con resonancia magnética cerebral presentan algún tipo de lesión, coa Phe media anual e próxima á resonancia magnética superior a 12mg / dl. En canto á avaliación da calidade de vida da mostra, os pacientes cun fenotipo clásico presentan unha calidade máis mala que os que teñen fenotipos benignos. Conclusións: Aínda que a presenza de alteracións neuropsicolóxicas en pacientes adultos con diagnóstico precoz é unha realidade, non foi posible demostrar significativamente que as probas empregadas sexan bos predictores de lesións cerebrais ou que se correspondan co grao de control metabólico. Os futuros estudos beneficiaranse de tamaños de mostra máis grandes e equipos multidisciplinarios centrados no desenvolvemento de probas específicas para pacientes con fenilcetonuria.